天才黄金脑神之谜是以解谜为题材的原创动画，舞台是私立学院学员高等部，主人公是对谜题十分着迷并自信逢谜必破的高一学生大门。有一天，他受到学生会长邀请，同青梅竹马少女野叶一起前往学校附近的遗迹解“不能解开之谜”，原来这是一个由神秘智能集团制造出的能危机人类生命的“贤者之谜”。可是热爱解谜的大门硬要作出挑战，在得到某件“物件”之后，大门即被点名成为所谓的“解答者”。从此，他就与野叶和其他充满个性的解答者一起挑战潜藏于世界各地的“贤者之谜”。在童年时代便消灭了糖果屋女巫的孤儿兄妹韩赛尔与格蕾特，多年来成为邪恶女巫的最大克星。在帮助小镇奥古斯伯格寻找失踪的孩子以及隐藏女巫之时，兄妹二人发现三天后即将出现“血月”（月蚀），这对女巫们来说是无比重要和神圣的时刻。两兄妹迅速投入行动，而讨厌他们俩的警长也招来一伙人马追查女巫们的行踪。未过多久，女巫头目率领手下袭击小镇，与兄妹二人展开正面冲突。激战过后，格蕾特遭到重创，韩赛尔也随着女巫消失下落不明。正邪的较量渐次升级，兄妹俩在这一过程中也渐渐知晓关于他们童年以及父母背后的秘密……